甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1的结构和生化基础

发布时间：2024-04-23 16:21:45 栏目：精选百科

导读 本研究由栾晓东博士(北京协和医院罕见病科、北京协和医学院、中国医学科学院)、张书阳教授(北京协和医院罕见病科，北京)牵头协和医学院、中...

本研究由栾晓东博士(北京协和医院罕见病科、北京协和医学院、中国医学科学院)、张书阳教授(北京协和医院罕见病科，北京)牵头协和医学院、中国医学科学院)、陈立萌教授(中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院肾内科)、苏庚辰博士(北京协和医院罕见病科)北京协和医学院、中国医学科学院医学院附属医院)和居凯德博士(清华大学医学院)



ALDH6A1是 ALDH 家族的成员，在缬氨酸和胸腺嘧啶的分解代谢途径中发挥着至关重要的作用。 ALDH6A1 表达失调与多种疾病有关。甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症(MMSDH 缺乏症)是一种常染色体隐性遗传疾病，由 ALDH6A1 基因突变引起。此外，ALDH6A1 已成为多种严重癌症的生物标志物。尽管 ALDH6A1 具有重要意义，但对其结构和生化机制的研究仍然很少。

作者确定了 ALDH6A1 的结构和生化机制。对 apo 形式的 ALDH6A1 的结构分析(分辨率为 2.75 Å)揭示了具有紧密相互作用的单体的四聚体结构。他们的研究结果还表明，ALDH2 激动剂 Alda-1 也能增强 ALDH6A1 活性。

此外，作者表明，与 ALDH2 相比，ALDH6A1 表现出与 NAD +的独特结合模型。这些发现可能为开发旨在恢复 ALDH6A1 活性的靶向疗法带来希望，从而为受相关疾病影响的个体提供潜在价值。

“我们的工作首次通过分子对接确定了 ALDH6A1 apo 形式的结构、ALDH6A1 与 NAD +之间的相互作用机制，以及 Alda-1 作为 ALDH6A1 的激动剂，”通讯作者栾晓东博士说。 “对 ALDH6A1 结构和生化机制的研究可以为开发恢复 ALDH6A1 活性的靶向疗法奠定基础，从而可能使受相关疾病影响的个体受益。”