Insilico Medicine利用生成人工智能开发新型PTPN2/N1抑制剂用于癌症免疫治疗

发布时间：2024-05-11 16:50:37 栏目：精选百科

导读 近年来，以PD-1及其配体PD-L1阻断为代表的癌症免疫治疗取得了显着进展。尽管免疫治疗药物提供了新的治疗可能性，但只有约20% 至 40% 的...

近年来，以PD-1及其配体PD-L1阻断为代表的癌症免疫治疗取得了显着进展。尽管免疫治疗药物提供了新的治疗可能性，但只有约20% 至 40% 的患者对这些治疗有反应。大多数人要么没有反应，要么产生耐药性。研究人员现在正在寻找扩大肿瘤免疫治疗范围的方法，以使更广泛的患者受益。



其中一种途径是通过蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 2 型 (PTPN2) 及其密切的超家族成员 PTPN1，在之前的研究中，PTPN1 被确定为参与调节免疫细胞信号通路的关键调节剂，通过减弱肿瘤定向免疫来促进肿瘤发生。虽然PTPN2/PTPN1抑制剂的开发前景广阔，但由于高阳离子活性位点和蛋白质表面相对较浅的性质，导致不利的药代动力学，因此其开发面临着挑战。

艾伯维的研究人员通过基于结构的药物设计和类药特性的优化发现了双重 PTPN2/N1 抑制剂 ABBV-CLS-484，这是一个重要的里程碑。现在，临床阶段人工智能(AI)驱动的药物发现公司Insilico Medicine(“Insilico”)启动了一项快速跟踪策略计划，旨在设计一种具有药物相似特性和体内口服吸收的新型PTPN2/N1抑制剂，由公司的生成式人工智能药物设计引擎Chemistry42支持。该研究于 4 月 5 日发表在《欧洲药物化学杂志》上。

科学家们将已知的PTPN2/N1抑制剂的结构作为参考化合物输入Chemistry42作为起点，并基于基于配体的药物设计策略生成了一系列新型PTPN2/N1抑制剂。他们进一步优化和合成了最有前途的分子，并获得了具有理想 ADME 特性的候选分子。在体外研究中，与参考化合物相比，Insilico 的化合物表现出增强的口服吸收、全身暴露和同等的生物活性。此外，Insilico 的化合物在小鼠模型中表现出与参考化合物相同的有效剂量。

“该研究最重要的进展之一是验证了 Chemistry42 的快速跟踪能力，Pharma.AI 的分子生成和设计引擎使用户能够快速改进现有分子，使其具有更理想的特性，”Xiao Ding 博士说， Insilico Medicine副总裁兼药物化学负责人。 “在本文中，我们报道了一种新型 PTPN2/PTPN1 抑制剂，其具有纳摩尔级抑制效力、良好的体内口服生物利用度和强大的体内抗肿瘤功效。目前正在进行进一步调查。”

Insilico Medicine 是利用生成式人工智能进行药物发现和开发的先驱。该公司于 2016 年在同行评审期刊中首次描述了使用生成式 AI 设计新型分子的概念。随后，Insilico 为其基于生成对抗网络 (GAN) 的 AI 平台开发并验证了多种方法和功能，并将这些方法和功能集成到一起将算法引入商业化的Pharma.AI平台，该平台包括生成生物学、化学和医学，并已用于在多个疾病领域生产一系列有前途的治疗资产，包括纤维化、癌症、免疫学和衰老相关疾病，其中数量已获得许可。自2021年以来，Insilico已在其30多个资产的综合投资组合中提名了18个临床前候选药物，并将6个管道推进到临床阶段。 2024年3月，该公司在《自然生物技术》上发表了一篇论文，披露了其主导药物的原始实验数据以及临床前和临床评估——一种潜在的一流TNIK抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化，使用生成法发现和设计AI 目前正在进行患者的 II 期试验。