发布时间：2024-06-07 15:44:47 栏目：精选百科
在大脑老化的背景下研究神经退行性疾病将测试细胞中特殊基因组结构(称为 R 环)与阿尔茨海默病等疾病之间的联系，R 环已知会在我们衰老时造成 DNA 损伤。普渡大学研究员 Hana Hall 的研究表明，阻止由 DNA 和 RNA 缠结组成的 R 环可减缓神经元老化，在国立卫生研究院 245 万美元 R01 拨款的支持下，Hana Hall 将研究 R 环在神经退行性疾病中的作用。
阿尔茨海默病患者的大脑特征是错误折叠的淀粉样β蛋白团块、tau 蛋白积聚和炎症，这些变化会随着时间的推移而累积。科学家不知道这些变化是疾病的原因还是结果，但它们肯定是过程出错的结果。霍尔怀疑 R 环的更频繁出现可能会产生细胞压力，累积起来导致阿尔茨海默病中的一些变化。
“当我们诊断出阿尔茨海默病时，损害已经造成了，但这种损害已经积累了几十年。”农业学院生物化学研究助理教授、DNA损伤和衰老专家霍尔说。“如果我们能找出问题的起源，并立即开始预防，那会怎样?”
预防的一种方法可能是通过一系列化学反应或途径来形成 R 环。借助 NIH 的资助，Hall 将研究一种涉及特定化学标记的途径，例如 N6-甲基腺苷或 m6A，这种标记已知有助于清除 RNA-DNA 缠结。阿尔茨海默病患者的脑细胞中 m6A 水平较低，Hall 的研究将测试这种联系。
“我们知道 R 环会在衰老的神经元中积累，我认为在神经退行性疾病中也会发生类似的过程，只不过速度更快了，”霍尔说。“衰老的大脑中有许多通路受到错误调节，我认为 R 环积累是导致这些问题的重要原因。”
在细胞核内，长长的双链 DNA 编码了维持和复制生命所需的所有物质的指令。不使用时，这些链(包括拼写特定蛋白质指令的基因)被拉上拉链并松散地捆绑在一起。当需要特定蛋白质时，该基因的 DNA 被解开，暂时将该部分分离，分子马达沿着 DNA 的一侧移动，将其转录成互补的 RNA 链。
通常，RNA 链在组装时会悬挂在 DNA 上，复制完成后会脱离。但有时，RNA 会与 DNA 片段结合，导致基因表达受阻。细胞有许多机制来阻止或去除 R 环。但如果这些机制失败，细胞就会剪断 RNA-DNA 缠结的结合部分并将其清除出细胞核。这解决了障碍，但带来了两个问题：首先，在细胞的一部分中，RNA-DNA 杂交体会引起免疫系统的注意，从而引起炎症;其次，留在细胞核中的 DNA 现在已受损。
“m6A 等化学标记的缺失会稳定 R 环，从而导致更多的 DNA 损伤，”Hall 说道。“我们的细胞可以修复 DNA，但随着年龄的增长，DNA 修复效率会降低，因此我们会有更多的 R 环，更多的 DNA 损伤。这对细胞来说非常危险。”
稳定的 R 环对于神经元来说是一个特殊的问题，因为神经元不会像我们身体中的其他细胞一样自我替换。因此，在我们的一生中，R 环在神经元细胞中积累等问题可能会导致基因受损和神经元功能丧失。
作为资助的一部分，霍尔将利用果蝇(一种研究衰老和阿尔茨海默病的极佳模型生物)来调节 m6A 水平，并观察这是否会减少稳定的 R 环数量，从而减少 DNA 损伤。尽管大约 70% 的人类疾病相关基因在果蝇中得到保留，但霍尔的下一步将是研究哺乳动物模型生物(如接种了人脑 tau 的大鼠神经元细胞培养物)中 R 环、基因组不稳定性和神经炎症之间的联系。
霍尔在2022 年发表在《衰老细胞》杂志上的论文中表明，降低苍蝇视网膜感光神经元中 R 环的水平可以减缓视觉功能的逐渐丧失。
“这确实是第一篇研究神经元老化过程中 R 环的论文，”Hall 说。“这一发现让我们更有信心提出，与老化类似，患病神经元也可能因 R 环积累而受损。”
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