发布时间：2024-06-27 16:12:36 栏目：精选百科
细胞间的有效通讯对许多生物过程至关重要，例如招募免疫细胞来对抗疾病。至少 80 种信号分子(包括肿瘤坏死因子和表皮生长因子)的快速释放由膜结合蛋白酶 ADAM17 控制。该过程涉及 ADAM17 将信号分子从细胞膜中的前体形式中裂解(脱落)。“假蛋白酶” iRhom2 有助于 ADAM17 的成熟和运输。然而，由于缺乏结构洞察力，该过程的潜在机制尚不清楚。
今天， 圣犹大儿童研究医院和牛津大学的科学家在《分子细胞》杂志上发表了一篇论文，利用低温电子显微镜揭示了人类 ADAM17/iRhom2 复合物在活性和非活性状态下的一系列结构。这些结构表明，iRhom2 充当 ADAM17 生命周期的守门人，与控制其活性的 ADAM17 关键区域相互作用。
这项研究还为药物设计提供了潜在的途径，以对抗慢性炎症和自身免疫失调等疾病。“我们认为有可能设计出直接针对 iRhom2 而不是 ADAM17 的小分子，或者直接针对 iRhom2 和 ADAM17 之间的界面，”共同通讯作者、 圣犹达结构生物学系博士 Chia-Hsueh Lee说道。
已失活的蛋白酶重获新生
iRhom2 是一种假蛋白酶：它具有菱形蛋白酶家族的所有结构特征，但缺乏蛋白酶所特有的切割蛋白质的能力。然而，就像老狗学会新把戏一样，iRhom2 在 ADAM17 的支架和运输中发挥着新的作用。
结构研究显示，iRhom2 对 ADAM17 功能的影响始于两种蛋白质的初始合成。“内质网是 ADAM17 和 iRhom2 的合成场所，在这个阶段，它们形成一个复合物，”Lee 解释道。然后，iRhom2 促进 ADAM17 穿梭到高尔基体进行成熟，在此之前 iRhom2 仅作为“被动支架”的概念在 Lee 的结构中得到了检验。
推测 iRhom2 和 ADAM17 之间的相互作用仅发生在蛋白质的跨膜结构域之间，跨膜结构域将蛋白质固定在细胞膜上。令研究人员惊讶的是，这两种蛋白质还通过它们的细胞外区域相互作用。通过这些相互作用，iRhom2 抓住了 ADAM17 的一个重要区域，即前结构域。前结构域是一个充当灭火器安全销的区域。“ADAM17 本身具有自我抑制功能。它有一个前结构域帽来阻断自己的蛋白酶位点，”Lee 解释说。
iRhom2 有助于抑制 ADAM17 活性
在高尔基体中，这种自我调节的 prodomain 帽被切割。然而，iRhom2 保留了 ADAM17 帽，直到复合物到达细胞膜。这一步骤对于防止 ADAM17 过早激活至关重要。新结构表明，一旦帽被移除，ADAM17 就会被激活。这种激活的标志是灵活性显著增强，这使得 ADAM17 能够在其周围空间寻找底物。
ADAM17 已被证明在多种癌症类型的发展和进展中发挥作用，然而，ADAM 蛋白家族保存完好。针对 ADAM17 的药物可能导致脱靶效应。Lee 乐观地认为，这些结构可以为药物设计提供蓝图。
Lee 表示：“基于我们的模型，如果我们能够将这两种蛋白质结合在一起，例如通过一种增强 iRhom2 和 ADAM17 之间相互作用的结合物，那么 iRhom2 就不会释放前结构域帽。这将显著降低 ADAM17 的活性。”
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