治疗衰老相关疾病的新型抗衰老策略

发布时间：2024-07-09 15:33:32 栏目：精选百科

导读 衰老过程伴随着生理功能的下降，这可能导致心血管、神经退行性疾病和代谢疾病。细胞衰老，也称为细胞衰老——是细胞衰老并永久停止分裂但不...

衰老过程伴随着生理功能的下降，这可能导致心血管、神经退行性疾病和代谢疾病。细胞衰老，也称为“细胞衰老”——是细胞衰老并永久停止分裂但不会死亡的过程。已知此类“衰老”细胞在组织中的积累会导致与年龄相关的疾病。因此，消除衰老细胞或“衰老细胞溶解”可以作为改善生理功能和预防与衰老相关的疾病的有效治疗策略。然而，直接抑制细胞衰老信号的传统衰老细胞溶解剂可能会产生令人担忧的长期副作用。因此，需要开发能够更安全有效地预防与年龄相关的疾病的新型衰老细胞溶解药物。



先前的研究表明，限制热量摄入或减少平均每日热量摄入与长寿和减少衰老细胞的组织积累有关。此外，抑制钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2)(一种参与葡萄糖转运的关键蛋白质)可有效降低血糖水平，从而导致热量损失。但这些影响能否扩展到衰老细胞的清除?

为了找到答案，日本顺天堂大学心血管生物医学系的 Tohru Minamino 教授和 Goro Katsuumi 博士及其研究团队进行了一系列实验，以了解 SGLT2 抑制剂卡格列净的潜在抗衰老作用及其潜在的分子机制。Minamino教授在 2024 年 5 月 30 日发表在《自然衰老》杂志上的论文中进一步阐述了这一观点：“与传统的衰老细胞消除剂不同，SGLT2 抑制剂是一种新型治疗剂，副作用更少，因为它们通过激活免疫系统来促进衰老细胞的消除。”

研究人员使用了一种饮食性肥胖小鼠模型，其中小鼠被喂食高脂肪饮食 (HFD) 以诱导细胞衰老。接下来，他们用卡格列净 (口服) 治疗小鼠，并检查它们的葡萄糖代谢变化和 HFD 诱导的衰老。

值得注意的是，与 HFD 对照动物相比，卡格列净治疗可显著改善葡萄糖代谢并降低胰岛素抵抗。此外，该治疗可降低衰老相关标志物，包括衰老相关 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 活性和促炎衰老相关分泌表型 (SASP) 因子。此外，用卡格列净治疗的小鼠脂肪组织炎症和氧化应激减少。此外，体内荧光研究还表明，卡格列净可减弱 SA-β-半乳糖苷酶活性并消除衰老细胞。

接下来，研究人员试图通过代谢组学分析(评估代谢物的变化)来揭示卡格列净抗衰老活性背后的分子机制。他们发现，SGLT2 抑制导致 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 1-β-D-呋喃核苷 (AICAR) 的血浆水平显著升高，AICAR 是一种已知可激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 的代谢物。他们还注意到随后激活的 AMPK 水平也随之升高。值得注意的是，用 AICAR 治疗的小鼠表现出 SA-β-半乳糖苷酶活性降低，类似于 SGLT2 抑制。相反，抑制 AMPK 会导致 SA-β-半乳糖苷酶活性增加，证实了 AICAR 和 AMPK 在 SGLT2 抑制引起的抗衰老中的作用。

众所周知，免疫系统和免疫检查点因子 - 程序性细胞死亡-1 (PD-1)/PD-L1 积极参与细胞衰老。此外，AMPK 已知会负向调节 PD-L1 的表达。因此，研究人员推测，SGLT2 抑制后的 AMPK 激活可能会调节 PD-L1 表达。果然，使用卡格列净抑制 SGLT2 显著降低了 HFD 喂养小鼠中先前升高的 PD-L1 阳性衰老细胞数量。相反，卡格列净治疗后抑制免疫细胞会导致衰老细胞增加，这表明卡格列净的抗衰老作用部分由免疫系统介导。

除了上述发现外，研究人员还指出，SGLT2 抑制可通过去除衰老细胞、改善身体活动和延长接受治疗的动物的寿命来改善特定衰老引起的病理。总体而言，这些发现凸显了 SGLT2 抑制作为治疗衰老相关疾病的有效抗衰老策略的临床潜力。

Minamino 教授在总结时表示：“在这项研究中，我们能够证明 SGLT2 抑制可以改善糖尿病、动脉硬化、过早衰老和虚弱，并延长寿命。SGLT2 抑制剂未来可能用于治疗各种与衰老相关的疾病，包括阿尔茨海默病。”