发布时间：2024-07-24 16:20:11 栏目：精选百科
对于患有脆骨病的人来说，生活充满了并发症。轻微的失误、看似无害的摔倒甚至一个错误的动作都可能导致他们手臂或腿骨折。而且这种情况很可能会反复发生，因为他们天生就患有遗传缺陷，导致骨骼极其脆弱，并经常导致身体畸形。患有脆骨病的著名患者包括德国作家兼演员 Peter Radtke 和法国爵士钢琴家 Michel Petrucciani。
在大多数情况下，导致骨质疏松的原因是携带 I 型胶原蛋白蓝图的基因发生突变。这是迄今为止建立坚硬骨基质最重要的蛋白质。患有这种疾病的人有基因缺陷，导致这种胶原蛋白无法正确折叠，导致骨基质不稳定和骨质疏松。骨质疏松症的正确名称是成骨不全症，简称 OI。
多孔基质结构
到目前为止，科学家们对于胶原蛋白突变如何破坏骨基质的形成以及如何治疗这些畸形还只有基本的了解。但现在，苏黎世联邦理工学院生物力学研究所的一组研究人员朝着解答这些问题迈出了重要一步。该团队的负责人是生物材料工程教授秦晓华，她与苏黎世联邦理工学院的 Ralph Müller 教授合作。他们共同开发了一个 3D 体外模型，使他们能够更详细地研究骨骼形成 - 目前使用健康细胞，将来也会使用 OI 患者的细胞。研究人员在最新一期的《自然通讯》杂志上报告了他们的进展。
这种新的骨骼模型基于由合成聚合物制成的多孔基质或结构。在这种由软水凝胶制成的基质中，形成骨骼的细胞(成骨细胞)可以定居、繁殖并相互连接，并与它们的分支连接，形成三维网络。在开发过程中，研究人员确定理想的孔径在 5 到 20 微米之间：宽度足以让细胞定居和繁殖，但又足够窄以防止它们逃逸。
在制作水凝胶时，研究人员从神经细胞体外模型中获得了灵感。“多孔水凝胶为神经元提供了极其有利的环境，使其能够形成人工网络，”秦说。然而，很快发现，骨前体细胞在一个方面“反应完全不同”：虽然它们也需要多孔基质，但这种基质必须是可生物降解的。因此，研究人员在水凝胶中加入了所谓的肽交联剂，这种交联剂可以被基质金属蛋白酶 (MMP) 分解。这反过来又使细胞能够产生更成熟的胶原纤维。MMP 对许多身体过程至关重要，其中之一就是骨骼形成。
然而，为了确保骨细胞能够正确生长和联网，研究人员必须首先解决另一个问题。“研究骨骼发育以及骨骼重塑需要机械刺激细胞，”秦教授团队的博士生、该研究论文的主要作者 Doris Zauchner 说道。研究人员将嵌入细胞的水凝胶放在上，并将液体通过孔隙输送。“这种液体使细胞受到剪切力，”Zauchner 说道，这对细胞功能很重要。携带营养物质和化学信使的液体也被证明可以机械刺激健康骨骼孔隙中的细胞。
模型与正常骨形成非常相似
正如研究人员在论文中所描述的那样，他们的骨骼模型采用可生物降解的水凝胶基质和机械刺激，可以成功模拟骨骼发育。成骨细胞繁殖，在某些情况下甚至会发育成未成熟的骨细胞(占健康骨骼细胞的 90%);它们分泌胶原蛋白并可矿化基质。“这可能只是一个模型，”Zauchner 说，“但它与正常的骨骼发育非常相似。”现在他们已经为他们的模型申请了专利，研究人员计划将其提供给潜在的行业合作伙伴。
与之前的骨形成模型相比，新体外模型具有许多优势。这些前代模型中的孔要么太窄，细胞几乎没有活动空间，要么太宽，无法形成三维网络。此外，由于这些模型使用胶原蛋白作为基质结构，因此无法研究是否是细胞本身产生了胶原蛋白，如果是，又产生了多少。 由于该模型足够小，可以放在上，因此即使研究人员只有来自患者的几个细胞，他们也可以使用它。
取代动物实验
到目前为止，研究成骨不全症的主要手段是依靠动物模型。Zauchner 指出，动物模型有 20 多种，有些使用老鼠，有些使用鱼，甚至使用狗。“动物实验有很多限制，”她说，最主要的是它们非常昂贵。“这就是我们试图为成骨不全症创建体外模型的原因。我们的目标是将成骨不全症患者的细胞嵌入水凝胶中，以期发现哪些过程出现故障。”Zauchner 准备在苏黎世儿童医院使用一名年轻成骨不全症患者的细胞开始首次实验。
OI 项目是瑞士国家研究计划“推进 3R”的一部分。其总体目标是探索如何将 3R 方法(替代、减少和改进)应用于动物实验。
秦教授的研究小组希望更全面地了解骨骼形成、发育和退化的过程。为此，该小组的活动不仅限于新的 OI 模型。在另一个项目中，秦教授最近获得了一项著名的 ERC 启动基金，该团队正在开发一种退行性骨病模型，如骨质疏松症。这里的重点是骨细胞，即终末分化的骨细胞。“我们想利用这些骨细胞建立一个体外模型，”秦教授说。目前还没有人做到这一点——也许除了他自己的团队：“在我们刚刚公布的模型中，我们发现了未成熟的骨细胞和成骨细胞。”
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