新研究表明抗癌药物可用于靶向引发帕金森病的蛋白质连接

发布时间：2024-07-25 16:29:05 栏目：精选百科

导读 约翰霍普金斯医学院的研究人员表示，在对转基因小鼠的研究中，他们发现了一个潜在的新生物学靶点，即涉及 Aplp1 的细胞表面蛋白，Aplp1 ...

约翰霍普金斯医学院的研究人员表示，在对转基因小鼠的研究中，他们发现了一个潜在的新生物学靶点，即涉及 Aplp1 的细胞表面蛋白，Aplp1 可以驱动导致帕金森病的 α-突触核蛋白的扩散。



该研究结果于 5 月 31 日发表在《自然通讯》杂志上，揭示了 Aplp1 如何与另一种细胞表面受体 Lag3 连接，这是将有害的 α-突触核蛋白传播到脑细胞的关键过程的一部分。这些蛋白质的积累是帕金森病的标志。

值得注意的是，研究人员表示，Lag3 已经成为食品和药物管理局 (FDA) 批准的一种组合抗癌药物的靶点，该药物利用抗体来“教导”人体免疫系统寻找和摧毁什么。

约翰霍普金斯大学医学院神经学副教授、细胞工程研究所成员毛晓波博士表示：“现在我们知道了 Aplp1 和 Lag3 如何相互作用，我们就有了新的方式来了解 α-突触核蛋白如何促进帕金森病的进展。我们的研究结果还表明，针对这种相互作用用药物可以显著减缓帕金森病和其他神经退行性疾病的进展。”

毛教授与约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病教授、约翰霍普金斯细胞工程研究所所长、医学博士、哲学博士Ted Dawson，以及医学院学教授、细胞工程研究所成员Valina Dawson 博士和Hanseok Ko 博士共同领导了这项研究。

长期研究表明，错误折叠的 α-突触核蛋白通过聚集并形成蛋白质沉积物，从一个脑细胞移动到另一个脑细胞，杀死负责产生一种名为多巴胺的神经递质的细胞，并通过约翰霍普金斯大学的 研究人员确定的一种“程序性”细胞死亡导致帕金森病进展。这个过程，parthanatos(来自希腊语中的“死亡”)，会导致运动、情绪调节和思考受损。

研究人员表示，Aplp1 与细胞表面的 Lag3 结合使得健康的脑细胞吸收移动的 α-突触核蛋白团块，从而导致细胞死亡。

在2016 年和2021 年发表的小鼠研究中，毛和道森的团队确定了 Lag3 与 α-突触核蛋白结合的作用，从而导致帕金森病扩散。然而，这些研究表明，另一种蛋白质是细胞吸收错误折叠的 α-突触核蛋白的部分原因。

“我们之前的工作表明，Lag3 并不是唯一帮助神经元吸收 α-突触核蛋白的细胞表面蛋白，因此我们在最近的实验中转向了 Aplp1，”Valina Dawson 说。

为了确定 Aplp1 是否确实导致了有害 α-突触核蛋白的扩散，研究人员使用了一组缺乏 Aplp1 或 Lag3 或同时缺乏 Aplp1 和 Lag3 的转基因小鼠。在缺乏 Aplp1 和 Lag3 的小鼠中，有害 α-突触核蛋白的细胞吸收率下降了 90%。在给小鼠注射 Lag3 抗体后，他们发现这种药物也能阻断 Aplp1 和 Lag3 的相互作用，这意味着健康的脑细胞无法再吸收致病的 α-突触核蛋白团块。

研究人员表示，FDA 于 2022 年批准用于治疗癌症的药物 Lag3 抗体 nivolumab/relatlimab 可以在阻止细胞吸收 α-突触核蛋白方面发挥作用。

“抗 Lag3 抗体成功阻止了小鼠模型中 α-突触核蛋白种子的进一步扩散，并且由于 Aplp1 与 Lag3 密切相关，其功效比 Lag3 耗竭更好，”Ted Dawson 说。

毛教授表示，这项研究可能有助于治疗其他无法治愈的神经退行性疾病。阿尔茨海默病与记忆力减退、情绪不稳定和肌肉问题等症状有关，tau 蛋白发生错误折叠并在神经元中大量聚集，导致病情恶化。在阿尔茨海默病研究中，毛教授表示，科学家可以尝试用相同的抗体靶向 Lag3(它也与痴呆相关的 tau 蛋白结合)。

随着 Lag3 抗体在小鼠身上的成功应用，Ted Dawson 表示下一步将对患有帕金森病和阿尔茨海默病的小鼠进行抗 Lag3 抗体试验。约翰霍普金斯大学的研究人员还在研究如何从一开始就阻止不健康的细胞释放致病的 α-突触核蛋白。