发布时间：2024-07-30 16:38:26 栏目：精选百科
确定许多癌症的病因非常困难，许多癌症似乎有不止一个起源。然而，纤维板层癌 (FLC) 是科学家们认为已经确定的一种癌症。
FLC 是一种罕见且目前无法治愈的疾病，它会侵袭儿童、青少年和年轻人的肝脏，其原因是第 19 条染色体上的一个小缺失导致了两个基因的融合。这一 发现是 2014 年洛克菲勒学院的Sanford M. Simon 实验室发现的 ，当时 Simon 十几岁的女儿 Elana 不仅在几年前被诊断出患有肝病，而且还是发现这种基因融合的团队的负责人。
其中一个基因是 DNAJB1，它产生促进细胞稳态的热休克蛋白，另一个基因是 PRKACA，它是蛋白激酶 A (PKA) 催化亚基的生成器，而蛋白激酶 A (PKA) 是细胞代谢功能的关键。激酶的改变会修饰许多其他分子，与许多癌症的发生有关。
过去十年来，人们一直认为这种融合会造成 PKA 的“弗兰肯斯坦式”变化，从而对细胞造成严重破坏。现在，西蒙实验室的研究人员有了惊人的发现：融合蛋白的行为与正常激酶一样。但含有催化亚基附加物的细胞会产生过量的激酶——这才是真正的罪魁祸首。
“实际上，一种名为 PKA 的蛋白质的过度表达导致了癌症，”第一作者、 西蒙领导的细胞生物物理实验室的博士后研究员 Mahsa Shirani 说道。“这些发现有可能揭示多种癌症的途径并提供新的治疗可能性。”
研究人员 在 《癌症研究》上发表了他们的研究成果。
缺乏抑制
希拉尼的研究旨在更深入地了解融合基因的机制，从她担任新墨西哥州立大学生物化学家芭芭拉·莱昂斯实验室的博士生和助教开始，她对 FLC 的研究是因为她自己的儿子被诊断出患有这种疾病。和埃拉娜·西蒙和其他许多患者一样，她的儿子杰克逊·克拉克也暂停了自己的生活，在西蒙实验室研究这种疾病。他去年在实验室发表了第一篇文章 。 克拉克因 FLC 去世。
在目前的研究中，Shirani 使用质谱法、生物化学和免疫荧光法分析了 FLC 患者的肿瘤组织样本，以量化患者肿瘤组织中的蛋白质水平。她还将它们与正常肝组织进行了比较。
深入研究后，她发现肿瘤细胞存在分子失衡：催化蛋白的数量超过了抑制蛋白的数量，而抑制蛋白通常会抑制并定位前者。这种过量对细胞有两个深远的影响。一是 PKA 活性不受控制地增强。二是 PKA 现在可以在细胞内自由移动，在它通常无法进入的地方(包括细胞核)造成严重破坏。
Shirani 的研究结果表明，活性催化亚基推翻其抑制成分这一事实才是最重要的，而不是激酶本身的结构变化。
在验证这一理论时，研究人员发现，只需增加正常激酶的数量，就能在人类肝细胞中重现这种疾病。他们还发现，一些患者的同一种激酶 PRKACA 的前端融合了完全不同的基因，这表明疾病的实际原因不能归咎于激酶中添加的额外片段。
“我们表明，与PRKACA基因融合的基因并不重要 。可能是 DNAJB1 或 ATP1B1，也可能什么都不是——只是 PRKACA 的蛋白质表达量很高，”她说。“每种情况都会导致相同的癌症表型。”
研究人员利用他们掌握的独特工具证实了他们的发现。在过去十年中，西蒙实验室一直在运营 纤维板层组织库。当研究人员回顾他们的样本时，他们遇到了四名患者的组织看起来像纤维板层组织，但没有与 PRKACA融合。相反，他们发现的唯一改变是抑制蛋白的丢失，这进一步证明了催化亚基相对于其调节成分的数量是疾病形成的关键因素。
治疗范围
Shirani 表示，这一发现可能为 FLC 带来除手术切除肿瘤之外的首个治疗方法。(普通肝癌患者的治疗方法对 FLC 无效，因为 FLC 的分子结构完全不同。)
一个想法是找到 DNAJB1 蛋白上的结合位点，以便药物抑制剂可以与之结合。另一个想法是抑制 PKA 的表达。该实验室目前正在研究这两种可能性。
Shirani 表示，后一种方法可能具有超越 FLC 的潜力，因为 PKA 失调与许多其他疾病有关。例如，引起库欣综合征的肾上腺肿瘤就是由同一催化亚基 PRKACA 突变引起的。(这一 发现 由洛克菲勒总裁 Richard P. Lifton 于 2014 年发现。)
与潜在的 FLC 治疗一样，关键在于在蛋白质生产的井喷式增长破坏细胞之前，干扰 PKA 产生下游的信号过程。
Shirani 还建议，测量突变基因产生的蛋白质水平可能是更好地了解任何癌症的第一步：“也许蛋白质水平或位置的增加本身就是原因。”
西蒙说，这些发现还可以阐明疾病的普遍发病机制，这是研究罕见疾病的众多重要原因之一，由于罕见疾病影响的人很少，因此通常被视为无关紧要。
“有很多很好的理由去研究它们，”他说。“许多罕见疾病的特征非常精确，这使得快速取得进展成为可能，而且这些结果通常可以推广到常见疾病。例如，我们从研究罕见的儿童癌症视网膜母细胞瘤中了解到‘肿瘤抑制因子’的概念。”
“我还认为，随着我们更加精确地定义疾病，我们发现许多被认为是单一疾病的疾病实际上是具有一些共同特征或机制的不同罕见疾病的集合，”他补充道。
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