确定上皮癌发展的关键驱动因素

发布时间：2024-09-23 10:01:14 栏目：精选百科

导读 体内的正常细胞是如何发展成为侵袭性癌细胞的?根据中心肿瘤模型，癌症是在进化过程中发展起来的。当癌基因中随机分布的突变在单个细胞中积...

体内的正常细胞是如何发展成为侵袭性癌细胞的?根据中心肿瘤模型，癌症是在进化过程中发展起来的。当癌基因中随机分布的突变在单个细胞中积累时，这会逐渐扰乱细胞分裂和其他细胞特性，直到控制程序失控。因此，这些细胞比其邻近细胞增殖得更快，导致不受控制的增殖——即所谓的突变细胞克隆扩增。表面上正常的组织中的克隆扩增阶段是肿瘤发生两个关键阶段中的第一个。



独特的基因程序驱动癌症发展

由苏黎世大学 (UZH) 再生医学研究所 (IREM) 的 Ataman Sendoel 领导的国际研究小组发现，一种独特的信号程序不仅是人类上皮细胞(如皮肤和食道、膀胱或结肠粘膜)克隆扩增的一般驱动因素。它还有助于细胞易患肿瘤，并足以介导表皮干细胞的侵袭性。“我们的研究结果表明，TNF-α 信号程序是肿瘤发生的关键阶段正常上皮细胞转化为恶性癌细胞的主要驱动因素”，Sendoel 补充道。

传统上，克隆扩增被视为癌症的前兆。突变的细胞克隆可以占据组织的大片区域，有效地重塑整个器官。然而，最近的研究揭示了一个更复杂的图景：克隆扩增在衰老的人类上皮细胞中出奇地频繁。事实上，人类上皮组织是马赛克状的，由来自单个上皮细胞的细胞群主导的区域组成。但克隆扩增并不总是有害的。有时它们甚至可以帮助预防肿瘤。

分析整个上皮组织中的 150 个癌症基因

为了阐明为什么只有某些上皮细胞克隆最终会转化为恶性肿瘤，研究人员对上皮癌进行了详细研究，例如鳞状细胞癌，这是第二大恶性皮肤肿瘤。他们开发了一种单细胞 CRISPR 技术，使他们能够以单细胞精度记录整个上皮组织中的克隆扩增。这是同类研究中规模最大的体内研究，为癌症基因突变如何改变细胞行为提供了系统性的见解。“我们专注于上皮肿瘤中 150 种最常见的突变癌症基因，并通过分析所有活性基因来追踪它们在每种细胞类型中克隆扩增和癌症形成过程中的命运”，Sendoel 说。

研究小组发现了一种独特的 TNF-α(肿瘤坏死因子 α)程序，这是一种在炎症和细胞通讯中起关键作用的信号通路。在正常上皮细胞的克隆扩增过程中，TNF-α 信号由周围环境提供，包括巨噬细胞等免疫细胞，并有助于增殖积累了癌症基因突变的细胞。一旦这些细胞积累了过多的驱动突变，它们就会开始恶性转化——肿瘤就此形成。“有趣的是，在癌症形成过程中，一些癌细胞开始产生自己的 TNF-α，从而促进癌细胞侵入周围组织，这是肿瘤发生的第二个关键步骤”，博士后研究员、研究的主要作者 Peter Renz 解释道。

早期发现和潜在治疗的新可能性

研究人员表示，了解正常组织和肿瘤中克隆扩增的差异和相似之处可能会为这些肿瘤类型的早期检测、预防和治疗带来新的策略。Sendoel 强调说：“我们的研究结果表明，针对 TNF-α 信号的癌症特异性部分可能为上皮癌患者提供一种有希望的治疗途径。”此外，独特的 TNF-α 信号也与肿瘤的侵袭性有关：癌症特异性基因程序越活跃，患者的存活率就越短。因此，该研究结果为评估上皮癌患者的预后提供了潜在的生物标志物。