破解神经退行性疾病的密码新模型确定了潜在的治疗靶点

发布时间：2024-02-28 17:08:50 栏目：生活

导读 苏黎世大学的科学家开发了一种创新的神经细胞培养模型，揭示了神经退行性疾病背后的复杂机制。他们的研究确定了一种行为异常的蛋白质作为治...

苏黎世大学的科学家开发了一种创新的神经细胞培养模型，揭示了神经退行性疾病背后的复杂机制。他们的研究确定了一种行为异常的蛋白质作为治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的有希望的治疗靶点。



神经退行性疾病会导致我们大脑中的一些神经元死亡，根据受影响的大脑区域，导致不同的症状。在肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 中，运动皮层和脊髓中的神经元退化，导致瘫痪。另一方面，在额颞叶痴呆(FTD)中，位于大脑中涉及认知、语言和人格的部分的神经元受到影响。

ALS 和 FTD 都是不断进展的疾病，仍然缺乏有效的治疗方法。随着人口老龄化，ALS 和 FTD 等与年龄相关的神经退行性疾病的患病率预计将会增加。

尽管中枢神经系统神经元中一种名为 TDP-43 的蛋白质的异常积累被确定为绝大多数 ALS 和约一半 FTD 患者的常见因素，但驱动神经退行性变的潜在细胞机制仍然很大程度上未知。

灵活、耐用、可重复：ALS 和 FTD 研究的理想细胞培养模型

在他们的研究中，苏黎世大学定量生物医学系的第一作者 Marian Hruska-Plochan 和通讯作者 Magdalini Polymenidou 开发了一种新型神经细胞培养模型，可以复制 TDP-43 在神经元中的异常行为。利用这个模型，他们发现了蛋白质 NPTX2 的毒性增加，表明它是 ALS 和 FTD 的潜在治疗靶点。

为了模拟神经退行性疾病，Marian Hruska-Plochan 开发了一种名为“iNets”的新细胞培养模型，该模型源自人类诱导多能干细胞。这些细胞起源于皮肤细胞，并在实验室中被重新编程到非常早期的未分化阶段，作为开发许多不同的所需细胞类型的来源。iNet 是一个由相互连接的神经元及其在培养皿中多层生长的支持细胞组成的网络。

这些培养物持续时间非常长——长达一年——并且很容易复制。“老化 iNet 的稳健性使我们能够进行原本不可能进行的实验，”Hruska-Plochan 说。“该模型的灵活性使其适用于广泛的实验方法。” 作为一个恰当的例子，iNets 细胞培养物提供了研究从 TDP-43 功能障碍到神经退行性疾病进展的理想模型。

蛋白质功能障碍如何导致神经退行性变

利用 iNets 模型，研究人员发现 NPTX2(一种通常由神经元通过突触分泌的蛋白质)的毒性积累是 TDP-43 不当行为与神经元死亡之间缺失的联系。为了验证他们的假设，他们检查了已故 ALS 和 FTD 患者的脑组织，确实发现，在患者中，NPTX2 也在含有异常 TDP-43 的细胞中积累。这意味着 iNets 培养模型准确预测了 ALS 和 FTD 患者的病理。

在 iNets 模型的其他实验中，研究人员测试了 NPTX2 是否可以成为治疗 ALS 和 FTD 的药物设计的目标。该团队设计了一种设置，在神经元遭受 TDP-43 不当行为的同时降低 NPTX2 的水平。他们发现，保持 NPTX2 水平较低可以抵消 iNets 神经元中的神经退行性变。因此，减少 NPTX2 蛋白含量的药物有可能成为阻止 ALS 和 FTD 患者神经退行性变的治疗策略。

Magdalini Polymenidou 看到了这一发现的巨大前景：“在将其带给患者之前，我们还有很长的路要走，但是 NPTX2 的发现让我们有机会开发一种针对疾病核心的治疗方法， “ 她说。她补充道：“结合其他研究团队最近确定的两个额外靶点，可以想象，抗 NPTX2 药物未来可能会成为 ALS 和 FTD 联合疗法的关键组成部分。”