发布时间：2024-07-12 15:33:09 栏目：生活
随着人类年龄的增长，造血干细胞(产生所有血液和免疫细胞的未成熟前体细胞)会积累突变。一些突变使这些干细胞能够比未发生突变的干细胞更有效地自我更新和扩增。这种相对不太了解的疾病被称为不确定潜能克隆造血 (CHIP)，在 65 岁以上的人群中可检测到超过 10% 的疾病 ，并且与各种炎症相关疾病的风险增加有关。
宾夕法尼亚大学牙科 学院 的 乔治·哈吉申加利斯 (George Hajishengallis)表示：“这些突变改变了子代细胞的特性，使其更具炎症性。 当你的大部分免疫细胞都来自这些突变干细胞时，这对慢性炎症疾病来说是个坏消息。”
现在，由 Hajishengallis 领导的团队与 德累斯顿工业大学 和 北卡罗来纳大学教堂山分校 (UNC) 的合作者一起，揭示了 CHIP 的机制见解。他们还发现，FDA 批准的用于预防器官移植排斥的药物雷帕霉素有可能阻断这些突变干细胞并治疗 CHIP 驱动的炎症性骨质流失疾病，例如牙周炎和关节炎。他们的研究发表在《 细胞》杂志上。
Hajishengallis 表示： “我们发现 ，在 4,946 名年龄在 52 至 74 岁之间的人群中，DNMT3A(CHIP 中最常见的一种基因)与牙周炎的患病率和严重程度之间存在着 令人信服的观察 关联。此外，我们用小鼠模型证实了这些发现，证明了 DNMT3A 突变与炎症性骨质流失疾病易感性增加之间存在很强的因果 关系。最令人兴奋的是，我们能够证明雷帕霉素在保护小鼠免受 CHIP 加剧的炎症性骨质流失方面的功效，这为最终治疗人类此类疾病铺平了道路。”
CHIP 突变造血细胞的克隆扩增导致牙周炎和关节炎中的炎症性骨质流失。(图片：George Hajishengallis 提供)
“CHIP 和我们在本研究中描述的病理机制对几种与衰老相关的炎症性疾病具有影响，这些疾病会作为合并症出现，” 该研究的共同资深作者、德累斯顿工业大学 的 Triantafyllos Chavakis说道。
这项研究的最初动机源于 CHIP 与心血管疾病相关的观察结果，这促使 Hajishengallis 和该研究的共同第一作者、博士后研究员 Hui Wang 假设 CHIP 可能也与其他炎症相关疾病有关。
Hajishengallis 和 Wang 联系了北卡罗来纳大学的合作者，他们随后在一项大型社区研究中调查了牙周炎和心脏病(另一种由 CHIP 推动的炎症性疾病)之间的这种关联。
UNC 的研究人员研究了 DNMT3A 突变与牙周炎和牙龈炎症的患病率和严重程度之间的关联。他们通过分析 4,946 名社区研究参与者的基因数据和临床特征来做到这一点。 该研究的共同第一作者Kimon Divaris表示，这项分析“从大量社区队列中提供了强有力的流行病学证据”，支持了他们的假设，即 CHIP 可能与炎症性骨质流失疾病有关，这促使动物研究的发展。
Hajishengallis 实验室的动物模型具有与 CHIP 中发现的常见人类 DNMT3A 突变类似的突变。
“这表明，携带 DNMT3A 突变的小鼠自然患上牙周炎，并且在实验诱发牙周炎和关节炎时症状会恶化，”王说。这些突变导致分解骨组织的细胞增多，与炎症有关的蛋白质水平升高，以及调节性 T 细胞功能受损，而调节性 T 细胞通常可以抑制免疫反应。
DNMT3A 突变的存在还导致在发生 CHIP 突变的造血干细胞和祖细胞中，mTOR(雷帕霉素的机制靶向)信号过度活跃，该信号调节细胞生长、增殖和存活。这种过度激活导致这些突变克隆的后代扩增和炎症反应增强。根据与 mTOR 信号相关的文献，研究人员知道抑制该通路可能是一种潜在的治疗策略。
考虑到潜在的治疗策略，Hajishengallis 表示，“在老年人群中进行 CHIP 筛查可能会识别出罹患炎症合并症风险较高的个体。”
这些个体可能受益于旨在阻止 CHIP 突变造血干细胞克隆的异常扩增及其对慢性炎症合并症的不利影响的治疗干预。
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！
