揭开沃纳综合征患者动脉粥样硬化之谜

发布时间：2024-07-18 16:36:33 栏目：生活

导读 每 20,000 到 40,000 名儿童中约有 1 名携带WRN基因突变，而全世界每 100,000 名儿童中约有 1 名携带该基因突变。该基因负责产生...

每 20,000 到 40,000 名儿童中约有 1 名携带WRN基因突变，而全世界每 100,000 名儿童中约有 1 名携带该基因突变。该基因负责产生沃纳蛋白，沃纳蛋白属于人类解旋酶家族，负责维持基因组稳定性、DNA 复制、DNA 损伤修复和端粒维护。WRN 基因突变会导致一种罕见的遗传病，即沃纳综合征 (WS)。由于受影响的细胞无法正确修复 DNA 损伤，WS 患者在青春期或成年早期会加速衰老。因此，这些患者在年轻时更容易患上与年龄相关的疾病，包括白内障、糖尿病和骨质疏松症。



然而，WS 患者过早死亡的主要原因之一是早发性动脉粥样硬化，这种疾病涉及动脉内和动脉表面斑块的积聚。尽管人们付出了很多努力，但导致 WS 患者在早期易患动脉粥样硬化的确切机制仍不清楚。这种理解上的差距通常归因于动脉粥样硬化涉及不同类型的细胞之间交换的各种化学信号。

然而，为了弥补这一知识空白，日本千叶大学副教授 Naoya Takayama 领导的研究小组最近开发了一种新型体外共培养系统，可以准确表示动脉粥样硬化，从而进行深入的分子分析。他们使用该系统对 WS 的最新发现于 2024 年 6 月 10 日发表在《自然通讯》上。这项研究由 Sudip Kumar Paul 作为第一作者，与千叶大学的 Koutaro Yokote 和隶属于千叶大学和京都大学 iPS 细胞研究与应用中心的 Koji Eto 共同撰写。

所开发的体外共培养系统依赖于诱导性多能干细胞 (iPSC)，这种细胞最近在医学和生命科学领域引起了极大关注。简而言之，iPSC 本质上是被重新编程为类似胚胎状态的成体细胞。通过以特定方式刺激它们，iPSC 可以转变为几乎任何所需的细胞类型，并可以进行相应的培养。由于 iPSC 可以很容易地从人的皮肤或血细胞中诱导出来，因此使用它们可以详细研究患者的基因组成如何影响特定组织的行为方式。

研究人员利用从 WS 患者和非 WS(健康)受试者身上获得的 iPSC，分化出与动脉粥样硬化有关的关键细胞——巨噬细胞(一种免疫细胞)、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞(血管的组成部分)。随后，他们不仅分析了这些细胞各自的特征及其对各种情况的反应，还分析了巨噬细胞-血管内皮细胞和巨噬细胞-血管平滑肌细胞共培养时的相互作用。

研究人员利用转录组学和开放染色质分析(揭示参与某一过程的基因)等各种分析技术，通过观察血管细胞和免疫细胞之间的相互作用，解释了 WS 患者动脉粥样硬化的发生。“我们的研究表明，由称为逆转录转座子的移动遗传元件和干扰素信号传导引发的炎症是 WS 患者动脉粥样硬化的罪魁祸首。处于促炎状态的巨噬细胞是导致这些患者动脉粥样硬化发展和驱动动脉粥样硬化的主要因素，与其他风险因素无关，” Takayama 博士解释说。

有趣的是，研究人员可以通过抑制巨噬细胞中的干扰素信号来部分恢复培养的 WS 细胞的正常功能。Takayama 博士认为，这可能成为有效治疗 WS 患者的基础。他进一步补充道：“开发针对干扰素信号通路的抑制剂有望降低 WS 患者的中风和心脏病发作率。”

总体而言，所提出的共培养方法可用于有效研究动脉粥样硬化。“利用我们的新培养技术，我们可以成功观察到具有统一遗传背景的免疫细胞和血管细胞之间的相互作用。希望它能促进有效抗动脉粥样硬化药物的开发，” Takayama 博士乐观地总结道。

需要进一步研究 WS 患者的动脉粥样硬化以证实这些发现。不过，Takayama 博士及其团队所带头的努力无疑将有助于制定有效的管理策略，并最终改善 WS 患者的生活质量。