发布时间：2024-09-14 10:24:39 栏目：生活
代谢紊乱相关脂肪性肝炎(MASH)是最常见的慢性肝病之一，主要由代谢紊乱和全身炎症反应引起。尽管MASH的发病率逐渐升高，但目前尚缺乏有效的药物和治疗方法，限制了MASH的治疗选择。刘磊教授团队长期致力于肝脏相关疾病的治疗和分子机制研究。铈由于具有显著的抗氧化和抗炎活性，以及亲肝性和良好的生物安全性，在肝病治疗中显示出巨大的潜力。研究人员首先利用植酸(PA)分子的金属配位功能，设计合成了铈-植酸(CePA)复合物。与PA相比，所得CePA具有更高的稳定性和抗氧化活性，对肝脏脂质损伤提供更稳定有效的保护。研究人员随后通过分子对接、细胞实验和MASH动物模型验证了CePA高效、安全的mTOR抑制能力，表明其在MASH治疗中具有潜在的重要作用。
近日，空军军医大学刘磊/赵俊龙团队与西北工业大学曲永全/田志敏团队在《生命代谢》杂志上发表题为《基于植酸的mTOR纳米药物抑制脂肪生成和免疫反应用于代谢紊乱相关脂肪性肝炎治疗》的研究论文。该研究将PA与具有磷酸二酯酶活性的铈离子结合，合成了CePA复合物，研究了CePA如何通过磷酸基团的占位效应干预mTOR的磷酸化，并通过mTOR/AKT调控轴改善炎症反应和脂质代谢紊乱。研究结果表明，CePA显著缓解高糖高脂(HFCFG)饮食喂养小鼠的MASH进展和脂肪堆积，表现出肝脏靶向的mTOR抑制作用，为MASH及其他mTOR相关疾病的治疗提供了有价值的研究方向(图1)。
利用人原代肝细胞和小鼠正常肝细胞测定了CePA对细胞代谢活性及脂肪酸氧化的功能性改变，实验表明CePA可通过阻断磷酸化、抑制mTOR信号通路，抑制肝细胞脂质代谢。进一步研究表明CePA在MASH发生发展过程中，可改善肝脏巨噬细胞的活化和浸润，且CePA可有效抑制F4/80标记巨噬细胞的吞噬作用，通过抑制mTOR的活化，改善巨噬细胞的极化。
体内实验实验中，建立了HFCFG饮食喂养16周的MASH模型和添加1%CePA的HFCFG饮食干预模型，通过测定小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、胆固醇(CHO)浓度发现，CePA能更为有效地治疗代谢性肝病及代谢综合征(图2)。此外，通过形态学分析及脂质合成和脂质代谢基因检测发现，CePA通过调控肝组织脂滴聚集和脂质沉积以及肝脏纤维化对HFCFG诱导的MASH起到保护作用。同时，CePA能显著抑制HFCFG诱导的巨噬细胞的募集和浸润，通过降低巨噬细胞的M1极化来改善MASH过程中的肝脏炎症反应，提示CePA对MASH具有治疗作用，而CePA可能通过影响mTOR的磷酸化水平发挥上述作用(图2)。
最后，为了进一步探究CePA通过影响mTOR磷酸化保护MASH的机制，研究人员对肝脏组织进行了RNA测序，深入筛选分析发现CePA能够抑制mTORC1信号通路(图3)。为了更好地验证CePA能够诱导依赖于抑制mTOR磷酸化水平的分子改变，他们进行了基于质谱技术的定量磷酸化蛋白质组学分析，全面确定CePA处理后的磷酸化和去磷酸化位点，发现CePA处理后mTOR信号蛋白的磷酸化水平降低(图3)。
总体而言，该研究在体内外实验中证明了CePA能够空间阻断mTOR的磷酸化和活化，从而减轻体内外 MASH 的肝脏脂肪变性、脂质相关损伤和纤维化。进一步靶向调控肝细胞的各种化学修饰，为更精准、灵活的治疗肝脏疾病提供了新的思路和重要依据。
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